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日前，Revolution Medicines宣布，其在研泛RAS *** RMC-6236在经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活 *** 和安全 *** 。分析显示， RMC-6236单 *** 作为二线疗法可改善携带任意RAS突变PDAC患者的中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），患者在第6个月的总生存率高达91%。目前该疗法的3期临床试验RASolute 302正在进行中。
致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症，尤其是在PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中最为显著。PDAC是所有主要癌症中RAS突变率更高的癌症，超过90%的患者的肿瘤携带RAS突变，而RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。在人类癌症中，RAS G12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。然而目前获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变，即在GDP结合（不具活 *** ，OFF）状态下的KRASG12C。
RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、 *** 标签、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估RMC-6236作为单 *** 治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的效果。截至2024年7月23日，共有127名PDAC患者接受了RMC-6236治疗，剂量范围为每日160 mg至300 mg。
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RMC-6236在每日剂量160 mg至300 mg范围内显示出持久的抗肿瘤活 *** 。 在二线治疗中，携带KRASG12X突变PDAC患者的中位PFS为8.5个月（95% CI：5.3–11.7个月），中位OS为14.5个月（95% CI：8.8–不可估计）。 携带任意RAS突变的PDAC患者在二线治疗中的中位PFS为7.6个月（95% CI：5.9–11.1个月），中位OS为14.5个月（95% CI：8.8–不可估计）。 携带KRAS G12X突变与携带任意RAS突变的PDAC患者在6个月的总生存率分别为 *** %与91%。在二线治疗组中，携带KRASG12X突变患者的客观缓解率为29%，在三线及以上治疗组（3L+）中为22%，这些患者的疾病控制率分别为91%和 *** %。KRASG12X指的是KRAS蛋白第12位的甘氨酸因为基因突变，转换成其它氨基酸。
RMC-6236在每日160 mg至300 mg剂量范围内总体耐受 *** 良好，其安全 *** 数据与此前报告的结果一致，未观察到新的安全信号。最常见的治疗相关 *** 事件（TRAEs）为皮疹和胃肠道毒 *** ，主要为1级或2级。报告的最常见≥3级TRAEs为皮疹（8%）、口腔炎（3%）和腹泻（2%）。由于TRAEs导致的剂量调整发生在35%的患者中，但无患者因TRAEs而终止治疗。
RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白（ *** 来源：参考资料[3]）
RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合（具活 *** ，ON）状态下的选择 *** *** 。在去年欧洲肿瘤内科学会（E *** O）大会上，Revolution Medicines公布RMC-6236用于治疗NSCLC患者的早期临床结果。 在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，客观缓解率达到38%，包括一名获得完全缓解的患者，疾病控制率为85%。
除了RMC-6236，Revolution Medicines旗下还有一款潜在“first-in-class”的口服KRASG12D突变选择 *** 共价 *** RMC-9805。该疗 *** 在临床1/1b期试验中接受评估，旨在研究其作为单 *** 或与RMC-6236联合使用时，对携带KRAS G12D突变的实体瘤患者的疗效和安全 *** 。目前该试验正处于患者招募阶段。
除了已获批的adagrasib与sotorasib，目前产业界还有多项KRAS靶向疗法处于临床试验阶段。其中较受人瞩目的有罗氏（Roche）所研发的KRAS G12C *** divarasib。 该疗法在中，分别在NSCLC与CRC患者中达到53.4%与29.1%的确认缓解。此外，默沙东（MSD）在今年4月已启动一项3期临床试验 ，旨在检视其在研口服选择 *** KRAS G12C共价 *** MK-1084，与重磅PD-1 *** Keytruda联用，一线治疗携带KRASG12C突变且高度表达PD-L1的转移 *** NSCLC患者。去年，加科思 *** 业公布了KRAS G12C *** 格来雷塞（glecirasib）与SHP2 *** JAB-3312联用，一线治疗NSCLC患者的临床试验结果。结果显示， 格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的客观缓解率。今年5月，BridgeBio Oncolo *** Therapeuti *** 也宣布正在致力推动BBO-8520的临床进展。这是一款可与KRASG12C突变体的激活构象和失活构象结合的 *** ，目前正在1期临床试验中用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者。该公司旗下的一款泛KRAS *** BBO-11818，则可靶向多种KRASG12X突变体的激活和失活状态，预计在2025年初递交IND申请。
参考资料：
[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retri *** d July 15, 2024 from
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